Tema 5.2 - Carcinogénesis - 19/09

Clase del 19/09 Presentación

Cáncer: proliferación descontrolada de células y con frecuencia la diseminación de dichas células anómalas.

Carcinogenesis: Proceso de desarrollo de cáncer. Fases de la carcinogénesis: iniciación, promoción y progresión.

Carcinógeno: sustancia, organismo o agente capaz de causar cáncer. Agente químico o físico específico que tiene la capacidad de causar cáncer en individuos específicos.

Pueden ser:

• Agentes físicos
• Agentes biológicos
• Sustancias quimicas naturales o sinteticas

Los carcinógenos pueden ser genotóxicos (o iniciadores, interactúan con el ADN y le inducen daño) o no genotóxicos (o promotores, no interaccionan con el ADN, no dañan). También pueden ser completos, actuando como ambos. Genotóxicos actúan en la iniciación, los no genotóxicos actúan como promotores TRAS la iniciación, necesitan que haya daño previo.

También se organizan según su modo de acción, directos o indirectos o procarcinógenos. Los indirectos dependen de ser transformados por bioactivación durante la metabolización; el metabolito es el carcinógeno. Ya ahí el sistema puede repararlo o no.

Carcinogenicos genotoxicos - Iniciación de la carcinogenesis

Las dianas genéticas de la carcinogenesis son aquellas que mayor daño pueden producir: Principalmente buscan: la activación de proto-oncogenes a oncogenes (src, erb, myc, fos, ras...). Son genes implicados en la división celular. Activación de genes oncosupresores o genes supresores de tumores (p53, Rb)

• Protooncogenes
• Genes supresores de tumores: Para la progresión del crecimiento.
• Genes relacionados con la apoptosis
• Genes de reparación

Hay varios mecanismos que se encargan de la activación de proto-oncogenes a oncogenes. Mediante translocacion a otro promotor por rotura de cromosoma, amplificacion del numero de copia, incremento de la transcripcion y traduccion por mas promotores o mayor actividad de la proteina del oncogen.

La mutación del ADN es irreversible cuando el daño del ADN se fija mediante la replicación si no ha habido apoptosis o reparación

Ejemplos de carcinogenos genotoxicos: Xenobioticos alquilantes, hidrocarburos aromaticos o halogenados, metales, radiaciones, amianto, agentes biologicos...

Carcinogenicos no genotoxicos - Promotores de la carcinogenesis

Los agentes no genotoxicos usan varios sistemas para apoyar al progreso de carcinogenesis, pueden ser: mitogenos, inmunosupresores, cambios epigeneticos, union a proteinas, union a proteinas, interaccion con receptores, efectos hormonales...

No interaccionan directamente con el ADN. No inducen da o directo en ADN

Regulación epigenetica en cancer. Pueden alterar a la expresion de genes, afectando a la replicación o traducción

Diversos mecanismos

• Mitógenos
• Inmunosupresores
• Cambios epigen ticos
• Unión a protenas
• Interacci n con receptores
• Efectos hormonales, etc.

Las fases de la carcinogenesis son

• Carcinogeno iniciador -> Mutación, error en reparación, daños estructurales... -> Daño en DNA

1. Iniciacion celular
2. Promoción
3. Progresión

Dianas genéticas en la carcinogénesis:

• Proto-oncogenes
• Genes Supresores de tumores
• Genes relacionados con la apoptosis
• Genes de reparación

Fases de la carcinogenesis

Importante, fases de la carcinogenesis

Dianas genéticas en la carcinogénesis

• Activación de proto-oncogenes a oncogenes: src, erb, myc, fos, ras, etc.: genes implicados en la divisi n celular
• Inactivación de genes oncosupresores o genes supresores de tumores: p53, RbÉ

Carcinogénicos Genotóxicos o iniciadores

Modifican el ADN > No hay reparación ni apoptosis, hay replicación y el daño se fija > Proceso irreversible

Mecanismos de activación de proto-oncogenes a oncogenes

1. Translocación a otro promotor por rotura de cromosoma
2. Amplificacó n del número de copias del oncogen
3. Incremento en transcripción y traducción por mayor actividad promotora
4. Mayor actividad de la proteína del oncogen

Es decir: I) Translocación, II) Amplificación génica, III) Mutación puntual en elemento de control IV) Mutación puntual en el gen oncogenico que ya da lugar a proteina hiperactiva o resistente a la degradación, los pasos del I al III solo dan lugar a exceso de proteina estimulante del crecimiento

Ejemplos de carcinógenos genotóxicos

• Xenobióticos alquilantes
• Hidrocarburos arom ticos policíclicos
• Hidrocarburos halogenados
• Metales: Ni, Cr, Pb, Co, Cd...
• Radiaciones
• Amianto (agente físico)
• Agentes biológicos: virus, bacterias, hongos, etc.

Carcingenos No genotóxicos o promotores

Actuan repetidamente y necesitan la accion previa de un iniciador

Carcinógenos promotores

• Agentes mitógenos
• Agentes citotóxicos
• Inmunosupresores
• Epigenéticos: No producen daños directos en el DNA. Afectan a la expresión de genes:
  • Metilación del DNA
  • Modificación de histonas
  • MiRNAs, etc.

Regulación epigenética en cáncer

Fase de Progresión

• Crecimiento autónomo y rápido
• Acumulación de más mutaciones
• Vascularización
• Invasividad
• Neoplasias malignas
• Metástasis

Importante, fases de la carcinogenesis