Tema 3 - Toxicocinética - 11/09

Clase del 11/09 Presentación

Toxicocinética (E) A.D.M.E

Etapas toxicocineticas:

1. Exposición: El organismo entra en contacto con el xenobiótico (importante su estado, liquido, solido...)

2. Absorción: paso a sangre
3. Distribución: de sangre a tejidos
4. Metabolización (Higado)
5. Eliminación (Riñon)

Exposición

Momento y manera en que los xenobióticos entran en contacto con un organismo. Por ejemplo el mercurio es toxico al respirarlo pero no produce problemas al ingerirlo)

Determinantes del tipo de exposición

• Compartimento ambiental del organismo
• Estado físico del xenobiótico
• Propiedades físico-químicas del xenobiótico
• Naturaleza del contacto (único, prolongado...)

Rutas de explosición Alimento, agua, aire, piel, placenta y huevos, rutas artificiales o mixta. Hay que monitorizar

Aspectos cuantitativos de exposición

• Desde la fuente de exposicion: Emisios, descarga o vertido, transmision y deposito o sedimentacion.
• Hay relacion exposicion - respuesta
• Se determina el grado de exposicion internamente y monitorización

Absorción: Hay distintos tipos de absorción y dependiendo del tipo de xenobiotico seguira una via o otra. Generalmente los xenobioticos son bastante liposolubles.

• Difusion por membrana
• Difusion por poros o filtracion
• Transporte activo
• Endocitosis, pinocitosis y fagocitosis

Difusion: La usan las moléculas pequeñas y no polares, como los gases (O₂, CO₂), y las moléculas polares pequeñas pero sin carga, como el agua (H₂O), la urea y el etanol

• A favor del gradiente de concentracion:
• Temperatura
• Tamaño molecular menor a 600Da
• Carga electrica, mejor cuanto menos carga.
• Lipofilicidad

Grado de ionización:

• Acidos, bases o sales difunden poco por membranas
• El grado de disociacion depende del pK y pH (Las disociadas son hidrosolubles, no disociades liposolubles)
• Elevado pKa: acido debil, bajo pKa acido fuerte
• Elevado pKb: base fuerte, bajo pKb base debil
• Alcaloides muy comunes en plantas, son basicos, a partir del duodeno se absorben.
• Acidos debiles se absorben en el estomago, bases debiles en el intestino.

Liposolubilidad: Se mide mediante el coeficiente de reparto o de particion Poct. Disolucion en disolvente organico

Muy liposoluble: Warfarina (2,89) poco liposoluble, cistina (-4,45)

Difusion:

A traves de poros (Acuaporina, por ejemplo) de <0,7 nm

• Moleculas hidrofilicas y pequeño tamaño
• Depende de la fuerza osmotica e hidrostatica y el tipo de membrana
• Poca importancia en toxicologia

Transporte: Saturación y especificidad.

• LA MENOS IMPORTANTE EN TOXICOLOGIA porque son especificos a moleculas especificas del organismo.
• ABC: MDRs/P-gp Glicoproteína P, MRPs.
• SLC, como OAT, OCTs, peptide transportersPepT
• La mayoria de transportadores estan en el tracto gastrointestinal (enterocito)

Endocitosis, fagocitosis, pinocitosis

Absorción digestiva

• Gran superficie de absorción.
• Vena porta lleva la sangre del digestivo (salvo extremos, boca y recto) al higado, donde se filtran las sustancias dañinas
• Hígado: Excreción biliar, biotransformación o acumulación hepática.
• Circulación enterobucal y enterohepática
• Absorbemos: Ácidos en estómago; bases en intestino
• Existe biotransformación digestiva, sobre todo en rumiantes ya que comen plantas que se defienden quimicamente con sus propios pesticidas.
• No todo se absorbe en el digestivo, pesticidas se absorben en la boca, supositorios no van a la via porta.
• Se metabolizaran en el higado si pueden entrar en alguna via metabolica, si no vale para ninguna ruta no se podran metabolizar, pueden ir a la sangre y acumularse o circular enteropaticamente o enterobucal

Pagina 16 - Clase del 15 de septiembre (no vino a la del 11)

Absorción respiratoria: Tres regiones de importancia toxicológica:

• Nasofaríngea - 5-10 µm: (PM10)
• Traqueobronquiolar y bronquiolar 1-5 µm: (PM2.5)
• Alveolar, superficie enorme 0.1-1 µm:
• <0.1 µm: No sedimentan, son espiradas Absorción de:
• Gases tóxicos
• Disolvente volátiles
• Aerosoles: partículas en suspensión

Las particulas que se quedan a medio camino (bronquios, por ejemplo) son empujadas a contra corriente por los cilios)

Absorción dérmica

Rápida para compuestos lipofílicos, por la queratina. Además de los factores habituales:

• pH local o carga
• temperatura local
• grosor de la piel
• flujo sanguíneo
• Disolvente del tóxico

Distribución Una vez penetra por alguna via va al flujo sanguíneo por tejidos y tamaño de órganos

• Esfuerzo muscular
• Temperatura ambiental Afinidad por tejidos

Lugares de secuestro:

• Tejido adiposo: Isecticidas clorados, bifenilos policlorados (PCBs), dioxinas, furanos, disolventes orgánicos (benceno, tricloroetileno, estireno, etc.), y fármacos como los anestésicos.
• Hueso: Metales similares a calcio o hidroxilos
• Hígado y riñones: metales y otros
• Proteínas plasmáticas, albúmina

Volumen aparente de distribución, Vd: Es la constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad total de un tóxico en el cuerpo y su concentración en el plasma sanguíneo: Vd = Dose w /Cd

Constante de eliminación (k): Fracción del xenobiótico eliminado en un tiempo determinado. Vida media de eliminación o semivida (t1/2): Tiempo para que la concentración sanguínea sea la mitad: T 1/2 = 0,693 /Ka

Aclaramiento (A, CL): Volumen de sangre del que es eliminado completamente un xenobiótico en un determinado tiempo, minuto u hora: A= Kel x VD

Biodisponibilidad: Porcentaje o fracción F de xenobiótico que una vez administrado alcanza la circulación sistémica.

Tipos de Eliminación (Biotransformación y excreción)

Biotransformación:

Hacen más hidrosolubles las sustancias liposolubles. (En Hígado, riñón, pulmón, intestino, placenta, ojo, etc.)

Fase I: -NH2, -COOH, -OH En membrana del retículo endoplasmático, mitocondria y nuclear

• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis

Enzimas responsables de la Fase I Oxidación:

• Citocromo P450 o sistema MFO
• Monooxigenasas flavín-dependientes
• Alcohol y aldehído deshidrogenasas
• Monoamino oxigenasas Reducciones: Aldehído y carbonil-reductasas Hidrólisis: carboxilesterasas, amidasas y epóxidohidrolasa

Fase II, en el citosol: Conjugación de molécula hidrosoluble

Enzimas responsables: Glucuronación: Glucuronosil transferasa Sulfatación: Sulfotransferasas Glutation, GSH: Glutation-S-transferasa Con aminoácidos, acetilación, metilación.

Factores que afectan la biotransformación:

• Diferencias entre especies
• Diferencias genéticas: Metabolizadores
• Diferencias sexuales
• Edad
• Factores externos: Alimentación, xenobióticos, enfermedades, etc.

Excreción:

Renal: NO SE PUEDE ACIDIFICAR LA ORINA SI HAY PROTEINAS - IMPORTANTE

• Filtración glomerular +
• Secreción tubular -
• Reabsorción tubular
• Factores: tamaño, solubilidad, ionización (captura de iones) Biliar
• Aclaramiento biliar, > 300 Da
• Polaridad y glucuronación
• Proceso activo y pasivo por la concentración en conductos biliares

Tras la excreccion biliar pueden tomar varias vias:

• La excreción de la molécula biotransformada por las heces
• Reabsorción de la molécula biotransformada por el intestino
• Conversión enzimática de la molécula biotransformada en el intestino, y reabsorción en la sangre

Fecal Cuando tras ingestión oral de una sustancia ésta no ha sido absorbida completamente

• Sustancias inhaladas, que han sido deglutidas tras ser devueltas por el respiratorio
• Sustancias secretadas por la saliva, jugos gástrico, intestinal o pancreático.
• Excreción directa desde la sangre por difusión pasiva de compuestos altamente lipofílicos (TCDD) y PCBs

Pulmonar Leche, placenta o huevos Sudor, saliva, pelos, uñas