Tema 5 - Toxicodinamia - 17/09

Clase del 17/09 Presentación

Tras la exposicion a un xenobiotico no toda la dosis llega a la diana, solo la parte que lleva surge efecto. La toxico cinetica afecta hasta el organo diana, la toxico diana a la parte entre el organo diana y el efecto.

Segun el xenobiotico tendra una interaccion o otra: respuestas celulares, organulares, celulares, en organo/tejido o en el individuo

¿Por qué es importante conocer el mecanismo de acción de un xenobiotico? Para crear antidotos, saber a que tejidos afecta, para diseño de farmacos (mas seguros, menos toxicos), como detectarla para diagnosticar.

Intoxicaciones:

1. Toxicidad
2. Toxicocinetica y toxicodinámica (diferencias en metabolismo por distinta especie o edad)
3. Cuadro clinico
4. Diagnostico y tratamiento

Tipos de mecanismos de acción:

• Reacción con dianas biológicas: Acidos nucleicos, proteinas, lipidos...
• Sin interacción especificas: Agentes que aleran las concentraciones ionicas (Alteración de PH), disolventes y detergentes las membranas lipidicas, xenobioticos que ocupan un espacio

Algunos mecanismos de acción son:

• Mera presencia
• Bioactivación
• Sustitución de sustancias endogenas
• Interacción con enzimas
• Union a receptores
• Daños en el ADN
• Alteración de la expresión genica
• Estrés oxidativo

Pueden ser directos (Sin metabolismo) o indirectos (tras metabolismo)

Por una bioactivación o fase 1 de metabolización se puede crear un metabolito reactivo.

Ejemplos de reacción de bioactivación

Micotoxina aflatoxina B1 (AFB1) pasa a Aflaroxina B1 epoxida en la fase 1 por la bioactivación, esto lo hace mas reactivo, uniendose a acidos nucleicos, lo hace un metabolito reactivo.

Formación de metabolitos reactivos:

• Formción de electrofilos (Mas comunes)
• Formación de radicales libres (Menos comunes)
• Formación de nucleofilos

Estructuras electrofilicas: Contienen atomos deficientes en electronicos con una carga total total o parcial positiva, esto hace que les atraigan los acidos nucleicos y proteinas. EPOXIDOS (se añade un oxido)

Se forman por rotura heterologa de de un enlace covalente, distribución irregular de cargas o oxidación-reducción de metales pesados y metaloides

Defensa fentre al ataque de los electrofilos: El glutation, el grupo tiol del glutation lo neutraliza. Sirve para defenderse de electrofilos

Ejemplo de esto, un paracetamol forma metabolitos reactivos (Quinonas) y otros no toxicos inactivos, se eliminan por la orina.

A la toxicodinamica le afecta la especie ya que no tienen las mismas rutas metabolicas (En gatos se produce mucha qunona, por eso es toxico el paracetamol para gatos)

Moleculas nucleofilas: Reaccionan buscando atomos deficientes en electrones. Cianuro o CN-

Radicales libres: Aquellos que tiene un electron desparejado (impar) Especies reactivas de oxigeno (ROS), como podria ser el radical hidroxilo OH+ o superoxido O2+ (a partir del peroxido de hidrogeno H2O2, que no es un radical pero si un reactivo previo). Tambien hay otros radicales, no solo oxigenados, CCL4

Hay enzimas que lo mantienen a raya como las catalasas y oxidasas.

Originan de la respiración mitocondrial, citocromo C450 (enzima hepatica) reduccion de quinonas y de bipiridilos

El estrés oxidativo lleva a patologias, lesiones y envejecimiento. Para evitarlo nuestro cuerpo tiene mecanismos antioxidantes:

• Primarios, antes del daño: Enzimaticos (SOd, preoxidasas, catalasas) y no enzimaticos (Glutación, vitaminas E y C)
• Secundarios, cicatrizantes o reparantes del daño: (sistemas reparadores)

Ejemplos de modificacion covalente: Bromobenceno, El glutation puede actuar evitando la transformación. Hay especies en las que el glutation no es tan especifico.

El glutation peroxidasa actua como cofactor y defensa ante xenobioticos electrofilicos y radicales libres.

Interferencia con la funcionalidad celular

• Alteración de rutas metabolicas

• Alteración de la actividad celular especializada

• Alteración de la regulación celular

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