Tema 19 - Fosfuros - 5/11

Clase del 5/11 Presentación

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Importante, necesita un medio acido para disociarse en gas

FÓSFORO Y FOSFUROS

TOXICIDAD POR FOSFUROS DE ZINC Y ALUMINIO

Rodenticidas e insecticidas

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OBJETIVOS

• Conocer los usos de los fosfuros
• Entender los efectos adversos y los cuadros clínicos producidos por fosfuros y su tratamiento

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FOSFURO DE ZINC

Zn₃P₂

Uso por profesionales

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FOSFURO DE ZINC

Zn₃P₂

• Rodenticida altamente tóxico
• A PH ácido se genera gas
• No hay antídoto específico
• Tratamiento sintomático

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FOSFURO DE ZINC

Zn₃P₂ + 6H⁺ → 3Zn²⁺ + 2PH₃

Gas fosfina
PH₃

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Toxicocinética

Absorción
Distribución
Metabolización
Excreción
PH₃
Orina y exhalación

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TOXICOCINÉTICA

Absorción y Distribución

• Por inhalación
• Por ingestión

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TOXICOCINÉTICA (ADME)

• Absorción por vía oral, inhalación y a través de heridas en la piel
• En el estómago el Zn₃P₂ reacciona con agua y clorhídrico para generar gas fosfina / fosfano (PH₃)

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TOXICOCINÉTICA (ADME)

Zn₃P₂
Ingestión
Liberación de gas PH₃ en presencia de HCl en estómago
Rápida absorción a través del tracto gastrointestinal

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¿La presencia de alimento en el estómago podría potenciar la liberación de gas?

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Gas PH₃

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TOXICOCINÉTICA

Metabolismo

• Por oxidación a óxidos y oxiácidos menos tóxicos: hipofosfito H₂PO₂ y fosfitos HPO₃²⁻
• Por reducción (PH₃)

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TOXICOCINÉTICA

Excreción

• Por orina principalmente como hipofosfito H₂PO₂ o fosfina/fosfano disuelto
• Por exhalación (gas PH₃)

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Mecanismo de acción - Toxicodinamia

• ABSORCIÓN PH₃
• ROS
• ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL
• ESTRÉS OXIDATIVO
• ALTERACIÓN ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

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Mecanismo de acción - Toxicodinamia

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

• FALLO EN LA RESPIRACIÓN CELULAR AERÓBICA
• ALTERACIÓN METABOLISMO ENERGÉTICO

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TOXICODINAMIA

Inhibición de los complejos mitocondriales

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TOXICODINAMIA

¿Qué órganos podrían verse más afectados por la disfunción mitocondrial provocada por el gas fosfina?

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Mecanismo de acción - Toxicodinamia

PH₃

• INCREMENTO ACTIVIDAD ENZIMÁTICA SOD (superóxido dismutasa)
• INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
• FORMACIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
• catalasa y peroxidasa
• ESTRÉS OXIDATIVO

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TOXICODINAMIA

• Superóxido dismutasa (SOD):
  2O₂⁻ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂
• Catalasa:
  2H₂O₂ → 2H₂O + O₂
• Peroxidasas:
  H₂O₂ + 2GSH → GSSG + 2H₂O

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TOXICODINAMIA

• Incremento en la actividad de la superóxido dismutasa (SOD)
• Inhibición enzimática (catalasa y peroxidasa)
• Formación de especies reactivas de oxígeno
• Reacción Fenton:
  Mn⁺ + H₂O₂ → M(n+1)⁺ + OH⁻ + OH•
  Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + OH•

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Especies reactivas de oxígeno ROS

• Radical superóxido
• Peróxido de hidrógeno
• Radical hidroxilo

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TOXICODINAMIA

• Estrés oxidativo
• Formación de ROS
• Daño mitocondrial
• Disfunción energética

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Mecanismo de acción - Toxicodinamia

• FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES
• Reducción o agotamiento de glutatión y de las defensas antioxidantes
• ESTRÉS OXIDATIVO

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Peroxidación lipídica

• Formación de radicales
• Diene conjugado
• Hidroperóxidos
• Malondialdehído

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Toxicodinamia del gas PH₃

• Disfunción mitocondrial
• Estrés oxidativo
• Oxidación de proteínas
• Lesión del ADN
• Peroxidación lipídica

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Toxicidad

• Muy tóxico para cualquier especie
• Aves y peces muy susceptibles

DL50 oral

• 20–40 mg/kg
• 60–70 mg/kg
• 7.5 mg/kg

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Casos clínicos

A review of episodes of zinc phosphide toxicosis in wild geese (Branta spp.) in Oregon (2004–2011)

• Epizootias en gansos
• Signos neurológicos
• Diagnóstico por sospecha, muestras y pruebas específicas
• Prevención mediante educación y regulación

Imagen extraída de Bildfell et al (2013):

• Cackling Goose
• 1.40 Kg

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Gas PH₃

• Corrosivo
• Vómitos

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EFECTOS TÓXICOS

• Irritación pulmonar
• Irritación del tracto alimentario
• Depresión del SNC
• Daño en vasos y eritrocitos
• Daño hepático, renal y cardíaco
• Colapso cardiovascular
• Muerte por fallo cardíaco, edema pulmonar o fallo renal

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EFECTOS TÓXICOS

Fallo multiorgánico

• Edema pulmonar
• Daño hepático, renal y cardíaco
• Signos neurológicos

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SIGNOS CLÍNICOS

• Vómito y diarrea
• Letargia
• Depresión
• Apatía
• Debilidad
• Intranquilidad
• Convulsiones

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SIGNOS CLÍNICOS

• Aparición en 20–25 min
• Postración, respiración lenta, convulsiones
• Edema pulmonar, acidosis metabólica, hipotensión, fallo cardíaco
• Muerte en 1 h (dosis altas), 4–72 h (dosis bajas)

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SIGNOS CLÍNICOS

En humanos:

• Intranquilidad
• Dolor de cabeza
• Mareos
• Náuseas
• Vómitos
• Diarrea
• Dificultad respiratoria
• Latido débil, arritmias, shock

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DIAGNÓSTICO

• Detección de fosfuro de zinc, fosfina o zinc
• Olor similar al acetileno (ajo/pescado)

• 50 ppm en contenido estomacal

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Objetivos del Tratamiento

• DISMINUIR ABSORCIÓN
• PREVENIR FORMACIÓN DE PH₃
• CONTROLAR SIGNOS CLÍNICOS
• TRATAR DAÑO OXIDATIVO
  (No hay antídoto específico)

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DISMINUIR ABSORCIÓN

• Emesis (?)
• Lavado gástrico
• Carbón activado

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PREVENIR FORMACIÓN PH₃

• Bicarbonato de sodio oral

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CONTROLAR SIGNOS CLÍNICOS

• Tratamiento sintomático
• Control de signos clínicos (Ej: irritación GI, convulsiones)

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TRATAR DAÑO OXIDATIVO

• N-acetilcisteína (NAC)
• Melatonina
• Otros

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TRATAMIENTO

N-ACETILCISTEÍNA

• Acción antioxidante directa
• Acción antioxidante indirecta
• Neutralización de radicales libres
• Precursor del glutatión

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Glutatión

Gamma-glutamil-cisteinil-glicina
GSH + GSH → GSSG

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Defensa antioxidante Glutatión

• Glutatión peroxidasa
• Glutatión reductasa
• Glutatión reducido / oxidado

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TRATAMIENTO

MELATONINA

• Acción antioxidante directa
• Acción antioxidante indirecta