Tema 5.1 - Mutagenesis - 18/09

Clase del 18/09 Presentación Clase del 18/09

Mecanismos de toxicidad - Genotoxicidad

La toxicologia genetica estudia los efectos de los agentes fisicos y quimicos en el genoma y la detección de determinados xenobioticos mutagenicos

Una mutación es un cambio inesperado y aleatorio en la composicion de la información genetica. Un mutagenico es el agente fisico o quimico capaz de cambiar el codigo genetico.

Los efectos biologicos y consecuencias de las modificaciones en el ADN

• Tipos de mutación y su reparación
• Tipo celular afectado (somaticas o reproductora)
• Lugar del ADN modificado
• Segun lugar y extensión ( genicas, cromosomicas y genomicas )
• Origen (espontaneas endogenas o introducida por factores exogenos)
• Segun efecto ( Neutras, perjudiciales, beneficiosas )

Las alteraciones geneticas segun la extension:

• Aberraciones en el numero de cromosomas (genomicas)
• Aberraciones cromosomicas estructurales (cromosomicas): deleciones, inversiones, duplicaciones, translocaciones...
• Mutaciones puntuales o genicas: Las mas caracteristicas de la toxicología

Mutaciones puntuales o genicas

• Sustitución de bases
• Adición de bases
• Eliminación o deleción

Purinas: Adenina y Guanina Pirininas: Citosina, Timina y uracilo

Timina-Adenina y Citosina-Guanina

Tipos de mutaciones puntuales según sus consecuencias:

• Silenciosa
• Sin sentido (Stop), se corta la codificación
• Con cambio de sentido o sentido erroneo
• Con cambio del marco de lectura

Sustituciones de pares de bases por xenobioticos

• Alteracion quimica de las bases normales: Puede cambiar la estructura y que ya no se una a su par
• Union de los toxicos a las bases nitrogenadas: hacen que se unan bases que no son pares. (Agentes alquilantes:, Epoxidos, Gas mostaza, aductos grandes...)
• Incorporacion de analogos de bases inestables durante la replicación: El propio xenobiotico actua como base, por ejemplo el 5-Bromouracilo

Como respuesta al daño:

• Pequeños daños pueden ser reparados
• Daños grandes causan apoptosis o muerte celular programada

Ejemplo de mecanismos de reparación de ADN O6-Metilguanina-DNA- Metiltransferasa

Una mutación se fija una vez los mecanismos de reparación no lo han detectado y ha ocurrido dos repliaciones sin reparación, esto la fijaria.

Pruebas de mutagenicidad:

• Pruebas que detectan lesiones primarias en el ADN
• Pruebas de mutaciones génicas: Test de Ames
• Pruebas de aberraciones cromosómicas
• Pruebas de proliferación celular
• Pruebas con animales transgenicos

Las pruebas de genotoxicidad:

• Test de Ames, prueba de mutaciones genicas: En bacterias
• Ensayo cometa: Pruebas de daño en ADN: Cuanto mas larga la estela mas daño

Preguntas: Que son las mutaciones (O mutagenicos) y donde ocurren:

Una mutación es un cambio inesperado y aleatorio en la composicion de la información genetica. Un mutagenico es el agente fisico o quimico capaz de cambiar el codigo genetico. Ocurren en el material genetico, puede ser puntal o genico, cromosomico o genomico

¿Cuando tiene un efecto drastico en la informacion codificada en el DNA la incorporacion del 5-Bu?

Cuando se replica por 2a vez sin ser detectado el cambio. Pasando de ser premutagenico a una mutación fijda.

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• Test de micronucleos