Tema 5 - Farmacocinética: Distribución - 17/09

Clase del 17/09 dada por Laura Presentación

Farmacocinetica

Distribución

La distribución es el proceso mediante el cual el fármaco se incorpora desde la circulación sanguínea hacia los distintos órganos y tejidos corporales, pasando a través de diversas membranas biológicas.

Las moleculas en la sangre pueden ir:

• Libres o activas
• Unidas a proteinas o inactivadas

En cuanto a la fracción unida a proteinas:

• Albumina: se unen farmacos acidos como la penicilina
• Glicoproteina acida alfa-1: Se unen basicos como la lidocaina
• Globulinas: Vitaminas y hormonas
• Albuminas y globulinas: Relajantes musculares

¿Por qué es importante la fracción ligada a proteínas plasmáticas?

• Es la fracción farmacológicamente inactiva, pues es incapaz de alcanzar los tejidos en donde se ejerce sus efectos.
• Sirve como reservorio del fármaco en la sangre, que se libera con lentitud.
• Si la dosis del fármaco es excesiva, las proteínas se saturan y aumenta la fracción libre que puede alcanzar niveles tóxicos.
• Atraviesa poco las membranas, por lo cual:
  • No llega a tejidos
  • No cruza la BHE o Barrera HematoEncefálica
• Se metaboliza con dificultad, pues no llega a los órganos en donde se lleva a cabo su biotransformación.
• Casi no se excreta pues no llega a los órganos excretores.

¿Qué factores que alteran la unión a proteínas plasmáticas?

• Competencia por una misma proteína plasmática
• Disminución de la cantidad de proteínas plasmáticas
• Alteración cualitativa de las proteínas

¿Cuándo tiene importancia clínica?

• Si afecta a la proteína que fija al fármaco.
• Si afecta al mismo lugar de fijación.
• Si el fármaco se une más del 80 % a las proteínas plasmáticas.

No todos los farmacos a los mismos puntos de las proteinas.

Tiene importancia cuando dos farmacos:

• Si afectan a la misma proteína que fija al fármaco.
• Si afecta al mismo lugar de fijación.
• Si el fármaco se une más del 80 % a las proteínas plasmáticas.

Salida de los capilares: Difusion pasiva o filtración por poros llenos de agua. Liposolubles por membrana lipidica, hidrosolubles por poros con agua pero generalmente son liposolubles.

La velocidad de salida depende de:

• Naturaleza del fármaco (liposoluble generalmente mas rapido)
• Tamaño (mas lento)
• Coeficiente de partición
• Unión a proteínas plasmáticas (mas lento)

Distribución de los liquidos en el organismo

En los tejidos los fármacos están disueltos en el líquido intersticial y en el líquido intracelular.

Alcanzarán distintas concentraciones en unas u otras áreas del organismo dependiendo de:

• Flujo sanguíneo regional
• Especial afinidad por un tejido donde se acumula
• Masa de los distintos órganos en relación con el peso corporal
• pH de los líquidos corporales
• Liposolubilidad y grado de ionización
• SOLO ES EL FARMACO LIBRE EL QUE PASARA A TEJIDOS, EL UNIDO A PROTEINAS NO

Agua corporal total, 60% del peso corporal, 44% intracelular y 16% extracelular (4,5% plasmatico, 9% intesticial, 2,5 transcelular

Es el volumen del líquido en el cual se encuentra distribuido o contiene el fármaco, este es aparente y no es real. Permite predecir la distribución de un fármaco en el organismo. Si es alto el Vd o Volumen de distribución es que penetra en todos los compartimentos, la concentracion del farmaco en tejidos sera alta

Modelos de distribución:

La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimientos, acuosos o no, que se definen como sectores reales o virtuales del organismo al cual puede acceder o del cual puede salir un fármaco. Hay dos modelos:

• Modelo Monocompartimental: Absorción y distribución inmediata. Usaremos el modelo monocompartimental en practicas y examen
• Modelo Bicompartimental, 1er orden: Absorción de los organos mas perfundidos, distribución inmediata y luego un 2o orden: tejidos menos irrigados, distribucion mas lenta

Curva de concentración plasmatica. No es homogenea en la bicompartimental

Factores que modifican la distribución:

• Propiedades fisicoquímicas del fármaco: se distribuyen mejor los medicamentos mas liposolubles, no ionizados y de bajo PM.
• Flujo sanguíneo del tejido: los fármacos alcanzan concentraciones más elevadas y con mayor rapidez en los órganos mejor perfundidos.
• Afinidad del fármaco por el tejido: por ejemplo, los digitálicos tienen afinidad por el tejido cardiaco y las tetraciclinas por el hueso.
• Contenido lipídico del tejido: existen fármacos muy liposolubles que se acumulan en la grasa quedando atrapados a ese nivel y son liberados con lentitud.
• Grado de unión a las proteínas plasmáticas: el grado de unión entre el fármaco y la proteína plasmática depende de: Naturaleza del fármaco, Afinidad del fármaco para la proteína plasmática, Disponibilidad de proteínas plasmáticas

Barreras corporales especiales: ofrecen dificultad al pasaje de algunos fármacos.

Barrera hematoencefálica (BHE):

• Solo es permeable a sustancias liposolubles.
• Las sustancias muy ionizadas como las aminas cuaternarias o las penicilinas normalmente son incapaces de atravesarlas. (en situacion fisiologica, si esta inflamado como en meningitis puede pasar)
• Células epiteliales (vasos capilares SNC) muy unidas, no hay poros acuosos entre las células; impide difusión de sustancias polares de bajo PM.
• Células gliales (astrocitos) rodean los capilares del SNC.

Barrera hemato-placentaria:

• Este órgano de intercambio materno-fetal consta de 3 estratos de tejidos fetales
• La penetración es mínima para los fármacos con alto grado de disociación o baja liposolubilidad.
• Los amonios cuaternarios y las sustancias hidrosolubles de PM superior a 1.000 no atraviesan la BP; sin embargo, la placenta es permeable a fracciones no ionizadas, a los no electrolitos liposolubles (éter, cloroformo), a las hormonas esteroideas, salicilatos, atropina, barbitúricos, antibióticos, alcaloides, etc.
• Los fármacos la atraviesan por difusión pasiva, facilitada y pinocitosis.

¿Por qué hay diferencias en la distribución de un fármaco entre especies?

• Composición corporal (porcentaje de grasa y agua).
• Flujo sanguíneo y perfusión tisular.
• Niveles y tipos de proteínas plasmáticas.
• Permeabilidad de barreras biológicas (BHE, placenta).
• Afinidad tisular y actividad metabólica.

Importante:

• La distribución es clave para comprender eficacia y toxicidad.
• No solo importa la dosis, sino a dónde llega el fármaco.