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Toxicocinética - 11/09

Clase del 11/09 Presentación

Toxicocinética (E) A.D.M.E

Etapas toxicocineticas:

  1. Exposición: El organismo entra en contacto con el xenobiótico (importante su estado, liquido, solido...)
  1. Absorción: paso a sangre
  2. Distribución: de sangre a tejidos
  3. Metabolización (Higado)
  4. Eliminación (Riñon)

Exposición

Momento y manera en que los xenobióticos entran en contacto con un organismo. Por ejemplo el mercurio es toxico al respirarlo pero no produce problemas al ingerirlo)

Determinantes del tipo de exposición

  • Compartimento ambiental del organismo
  • Estado físico del xenobiótico
  • Propiedades físico-químicas del xenobiótico
  • Naturaleza del contacto (único, prolongado...)

Rutas de explosición Alimento, agua, aire, piel, placenta y huevos, rutas artificiales o mixta. Hay que monitorizar

Aspectos cuantitativos de exposición

  • Desde la fuente de exposicion: Emisios, descarga o vertido, transmision y deposito o sedimentacion.
  • Hay relacion exposicion - respuesta
  • Se determina el grado de exposicion internamente y monitorización

Absorción: Hay distintos tipos de absorción y dependiendo del tipo de xenobiotico seguira una via o otra. Generalmente los xenobioticos son bastante liposolubles.

  • Difusion por membrana
  • Difusion por poros o filtracion
  • Transporte activo
  • Endocitosis, pinocitosis y fagocitosis

Difusion: La usan las moléculas pequeñas y no polares, como los gases (O₂, CO₂), y las moléculas polares pequeñas pero sin carga, como el agua (H₂O), la urea y el etanol

  • A favor del gradiente de concentracion:
  • Temperatura
  • Tamaño molecular menor a 600Da
  • Carga electrica, mejor cuanto menos carga.
  • Lipofilicidad

Grado de ionización:

  • Acidos, bases o sales difunden poco por membranas
  • El grado de disociacion depende del pK y pH (Las disociadas son hidrosolubles, no disociades liposolubles)
  • Elevado pKa: acido debil, bajo pKa acido fuerte
  • Elevado pKb: base fuerte, bajo pKb base debil
  • Alcaloides muy comunes en plantas, son basicos, a partir del duodeno se absorben.
  • Acidos debiles se absorben en el estomago, bases debiles en el intestino.

Liposolubilidad: Se mide mediante el coeficiente de reparto o de particion Poct. Disolucion en disolvente organico

Muy liposoluble: Warfarina (2,89) poco liposoluble, cistina (-4,45)

Difusion:

A traves de poros (Acuaporina, por ejemplo) de <0,7 nm

  • Moleculas hidrofilicas y pequeño tamaño
  • Depende de la fuerza osmotica e hidrostatica y el tipo de membrana
  • Poca importancia en toxicologia

Transporte: Saturación y especificidad.

  • LA MENOS IMPORTANTE EN TOXICOLOGIA porque son especificos a moleculas especificas del organismo.
  • ABC: MDRs/P-gp Glicoproteína P, MRPs.
  • SLC, como OAT, OCTs, peptide transportersPepT
  • La mayoria de transportadores estan en el tracto gastrointestinal (enterocito)

Endocitosis, fagocitosis, pinocitosis

Absorción digestiva

  • Gran superficie de absorción.
  • Vena porta lleva la sangre del digestivo (salvo extremos, boca y recto) al higado, donde se filtran las sustancias dañinas
  • Hígado: Excreción biliar, biotransformación o acumulación hepática.
  • Circulación enterobucal y enterohepática
  • Absorbemos: Ácidos en estómago; bases en intestino
  • Existe biotransformación digestiva, sobre todo en rumiantes ya que comen plantas que se defienden quimicamente con sus propios pesticidas.
  • No todo se absorbe en el digestivo, pesticidas se absorben en la boca, supositorios no van a la via porta.
  • Se metabolizaran en el higado si pueden entrar en alguna via metabolica, si no vale para ninguna ruta no se podran metabolizar, pueden ir a la sangre y acumularse o circular enteropaticamente o enterobucal

Pagina 16 - Clase del 1115 de septiembre (no vino a la del 11)

Absorción respiratoria: Tres regiones de importancia toxicológica:

    Nasofaríngea - 5-10 µm: (PM10) Traqueobronquiolar y bronquiolar 1-5 µm: (PM2.5) Alveolar, superficie enorme 0.1-1 µm: <0.1 µm: No sedimentan, son espiradas Absorción de: Gases tóxicos Disolvente volátiles Aerosoles: partículas en suspensión

    Las particulas que se quedan a medio camino (bronquios, por ejemplo) son empujadas a contra corriente por los cilios)

    Absorción dérmica

    Rápida para compuestos lipofílicos, por la queratina. Además de los factores habituales:

      pH local o carga temperatura local grosor de la piel flujo sanguíneo Disolvente del tóxico

      Distribución Una vez penetra por alguna via va al flujo sanguíneo por tejidos y tamaño de órganos

        Esfuerzo muscular Temperatura ambiental Afinidad por tejidos

        Lugares de secuestro:

          Tejido adiposo: Isecticidas clorados, bifenilos policlorados (PCBs), dioxinas, furanos, disolventes orgánicos (benceno, tricloroetileno, estireno, etc.), y fármacos como los anestésicos. Hueso: Metales similares a calcio o hidroxilos Hígado y riñones: metales y otros Proteínas plasmáticas, albúmina

          Volumen aparente de distribución, Vd: Es la constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad total de un tóxico en el cuerpo y su concentración en el plasma sanguíneo: Vd = Dose w /Cd

          Constante de eliminación (k): Fracción del xenobiótico eliminado en un tiempo determinado. Vida media de eliminación o semivida (t1/2): Tiempo para que la concentración sanguínea sea la mitad: T 1/2 = 0,693 /Ka

          Aclaramiento (A, CL): Volumen de sangre del que es eliminado completamente un xenobiótico en un determinado tiempo, minuto u hora: A= Kel x VD

          Biodisponibilidad: Porcentaje o fracción F de xenobiótico que una vez administrado alcanza la circulación sistémica.

          Tipos de Eliminación (Biotransformación y excreción)

          Biotransformación:

          Hacen más hidrosolubles las sustancias liposolubles. (En Hígado, riñón, pulmón, intestino, placenta, ojo, etc.)

          Fase I: -NH2, -COOH, -OH En membrana del retículo endoplasmático, mitocondria y nuclear

            Oxidación Reducción Hidrólisis

            Enzimas responsables de la Fase I Oxidación:

              Citocromo P450 o sistema MFO Monooxigenasas flavín-dependientes Alcohol y aldehído deshidrogenasas Monoamino oxigenasas Reducciones: Aldehído y carbonil-reductasas Hidrólisis: carboxilesterasas, amidasas y epóxidohidrolasa

              Fase II, en el citosol: Conjugación de molécula hidrosoluble

              Enzimas responsables: Glucuronación: Glucuronosil transferasa Sulfatación: Sulfotransferasas Glutation, GSH: Glutation-S-transferasa Con aminoácidos, acetilación, metilación.

              Factores que afectan la biotransformación:

                Diferencias entre especies Diferencias genéticas: Metabolizadores Diferencias sexuales Edad Factores externos: Alimentación, xenobióticos, enfermedades, etc.

                Excreción:

                Renal: NO SE PUEDE ACIDIFICAR LA ORINA SI HAY PROTEINAS - IMPORTANTE

                  Filtración glomerular + Secreción tubular - Reabsorción tubular Factores: tamaño, solubilidad, ionización (captura de iones) Biliar Aclaramiento biliar, > 300 Da Polaridad y glucuronación Proceso activo y pasivo por la concentración en conductos biliares

                  Tras la excreccion biliar pueden tomar varias vias:

                    La excreción de la molécula biotransformada por las heces Reabsorción de la molécula biotransformada por el intestino Conversión enzimática de la molécula biotransformada en el intestino, y reabsorción en la sangre

                    Fecal Cuando tras ingestión oral de una sustancia ésta no ha sido absorbida completamente

                      Sustancias inhaladas, que han sido deglutidas tras ser devueltas por el respiratorio Sustancias secretadas por la saliva, jugos gástrico, intestinal o pancreático. Excreción directa desde la sangre por difusión pasiva de compuestos altamente lipofílicos (TCDD) y PCBs

                      Pulmonar Leche, placenta o huevos Sudor, saliva, pelos, uñas

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