Toxicología experimental I - 04/09/2024
Clase del 04/09 dada por Cecilia Sosa Misuraca
Fuentes del conocimiento toxicológico:
Estudios no experimentales
- Casos clinicos, forenses, ambientales
- Epidemiologicos o de campo
Modelos matemáticos de predicción
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Cinetica ambiental
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Toxicocinetica
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Qsar
Experimentación con modelos biológicos
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In vitro e in vivo
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Microcosmos, mesocosmos y de campo
Nos centramos en la experimentacion, los objetivos son:
Todo es toxico en una dosis incorrecta los remedios se vuelven venenos
Dosis es la cantidad de una sustancia adinistrada a un individuo o que entra en su organismo. No siempre facil de conocer (por ejemplo, medicacion en agua de peces), por eso mas comun calcular la concentración
No podemos comparar dos toxicos segun su concentración (mg/kg minimos letales) a no ser de que afecten al mismo organo de la misma manera.
La relación dosis-respuesta: Conforme aumenta la dosis de tóxico la severidad de los efectos adversos tambien aumenta. La causalidad asegura la relacion dosis-respuesta de la administración de una sustancia y los efectos (y no por otra causa) Proporcionalidad: Que haya una respuesta proporcional entre la cantidad de sustancia aplicada y los efectos.
Se puede estudiar mediante la respuesta gradual (En individuo o grupo de individuos) pero es mas común hacerlo en respuesta cuantal con poblaciones o grupos para reflejar las diferencias de susceptibilidad
Esto nos permite hacer una curva dosis-respuesta. Se forma una campana de Gauss, lo mas importante es tener en cuenta a los individuos mas susceptibles ya que tienen mayor peligro. Aunque es mas comun representarlo acumulativamente
La curva de dosis respuesta representando los datos acumulativamente sigue una forma sigmoidea La curva de dosis representando los datos de forma absoluta sigue una forma normal o campana de Gauss
PROBITS o Probability units: Pasar de la distribución normal. Pone a la media en 0 y, mediante desviaciones estandar y medidas arbitrarias (no proporcional, hay que mirarlo en la tabla) nos da una representación lineal
Cuando una dosis es capaz de matar al 50% de la población lo llamamos DOSIS LETAL MEDIA y se representa como LD50 (Lethal dose 50)
En la distribución normal está en la media
En la probit esta en el 5
Hay otras medidas que siguen la misma logica, DE50, CL50...
Concentración letal, dosis umbral... todo sigue la misma lógica
En estas curvas acumulativas, la B es la mas toxica o letal pero, si las curvas acumulativas llegan al mismo punto a las LD50 son igual de toxicas a priori, pero el umbral y pendiente son distintas.
La B tiene un menor umbral, la A tiene mayor pendiente, la A es mas toxica si medimos el LD90 o LD99, ya que mata a mayor porcentaje con menor cantidad de dosis.
- El umbral es la dosis minima necesaria para que se vea un efecto
- La pendiente es igual a la potencia toxica, es la relación entre el cambio de dosis y la cantidad de efecto
Curvas no sigmoideas:
Hay todo tipo de curvas pero importantes las de forma hormetinas, la hormesis
Son sustanciasLas que siguen las curvas hormeticas en baja concentracion y en alta concentración son toxicas, en dosis media se encuentran en homeostasis, esto podria ser sustancias que encontramos de forma natural en nuestro organismo,organismo, algunos ejemplos serian el potasio y minerales esenciales y las vitaminas.
Conceptos Dosis-Respuesta:
Nos interesa que las dosis terapeuticas, toxicas y letales esten separados. El indice terapeutico nos indica la relación entre las tres. y se fija en los valores medios LD50, TD50, LD50
Un indice terapeutico bajo (1) es malo, el efecto toxico coincide con el terapeutico, un indice mayor (10) corresponde a una droga mas segura:
Las lineas que nos indican el efecto terapeutico, toxico y letal no tienen porque seguir la misma curva
La warfarina tiene un indice terapeutico bajo (matarratas o anticoagulante) penicilina tiene un indice mayor, es muy segura.
El margen de seguridad es como el indice terapeutico pero se fija en donde se solapan los efectos comparando el percentil 1 de la dosis letal y el 99 de la dosis terapeutica.
- NOAEL — Highest dose at which there was not an observed toxic or adverse effect.
- LOAEL — Lowest dose at which there was an observed toxic or adverse effect
Para transpasar los estudios realizados a otras especies, se suelen dividir entre 10 y 1000 para evitar posibles efectos adversos por diferencia de especie.
Benchmark dose (BMD) o dosis cota: se estudia la regresion no lineal de la curva. Depende del analisis estadistico y no de las dosis elegidas arbitrariamente. Lo que se usa realmente es el BMDL, que usa el limite inferior del BMD, usando el limite de confianza menor nos aseguramos aun mas.
El umbral es la dosis minima en la que se producen efectos adversos
Las pruebas de toxicidad
Hay muchos pasos hasta llegar al ensayo biologico de toxicidad. Pueden ser in vitro (Organoides, organs/humans on a chip, celulas...) o in vivo, se reduce la experimentacion in vivo.
Se siguen las guidelines o bases de la OECD que nos ponen las reglas a seguir y un comite que lo ha de abalar y corroborar que se sigan las normas.
Las pruebas de toxicidad in vivo prueban:
- Toxicidad aguda
- Toxicidad subaguda
- Toxicidad cronica
