Tema 19 - Mediadores químicos de la inflamación - 3/11

Tema 19 - Mediadores Químicos de la Inflamación

Mediadores químicos de la inflamación

Definición

Sustancias químicas que dan lugar a todos los acontecimientos inflamatorios.
Existe una gran cantidad de mediadores que regulan e interconectan los componentes del proceso inflamatorio.

Hecho común a todos:

Sus acciones y sus sistemas de activación e inhibición están interrelacionados.

A) Origen

1. Plasma

Proteasas plasmáticas (mediadores sistémicos).
Se encuentran en formas precursoras que deben ser activadas.

2. Células del foco inflamatorio

Mediadores locales.
Dentro de gránulos intracelulares (p. ej. histamina).
Sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas).

Células implicadas:

Neutrófilos
Plaquetas
Macrófagos
Mastocitos
Eosinófilos
Fibroblastos
Células endoteliales

B) Actividad biológica

Se unen a receptores específicos en células diana (pueden actuar sobre una o varias células).
Pueden tener actividad enzimática directa (proteasas lisosómicas) o tóxica (radicales de oxígeno).
Pueden estimular la liberación de otros mediadores en la célula diana.
Mediadores distintos pueden ejercer acciones similares (amplificación de la respuesta) o opuestas (control de la respuesta).
La mayoría puede producir efectos perjudiciales.

Tras su liberación y acción:

Son descompuestos rápidamente (p. ej. metabolitos del ácido araquidónico).
Son inactivados enzimáticamente (la cininasa inactiva la bradicinina).
Son inhibidos (p. ej. proteínas inhibidoras del complemento).
Son eliminados (los antioxidantes limpian los metabolitos tóxicos del O₂).

C) Tipos de mediadores

Proteasas plasmáticas
- Sistema del complemento
- Cininas
- Sistema de coagulación / fibrinólisis
Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
Metabolitos del ácido araquidónico (AA):
- Prostaglandinas
- Leucotrienos
Factor activador de plaquetas (PAF)
Óxido nítrico (NO)
Radicales libres derivados del O₂
Citocinas (citoquinas)
Proteínas de fase aguda: proteína C reactiva
Constituyentes lisosomales de leucocitos

Sistemas plasmáticos interrelacionados

Muchos efectos de la inflamación dependen de cuatro sistemas del plasma interrelacionados:

Sistema de la coagulación
Sistema fibrinolítico
Sistema de las cininas (bradicinina)
Sistema del complemento

Todos ellos tienen en común la activación por el factor XII de la coagulación, que se activa por lesiones endoteliales (Factor XII → XIIa).

Sistema de la coagulación

Aumenta la permeabilidad vascular y la quimiotaxis.
Incrementa la adherencia leucocitaria.
Las redes de fibrina sirven como barrera para microorganismos y facilitan el desplazamiento de neutrófilos.

Sistema fibrinolítico (plasmina)

Descompone la fibrina.
Escinde C3 → C3a, lo que causa vasodilatación y aumento de permeabilidad.

Sistema de las cininas

Cininógenos → Calicreína → Bradicinina
Produce vasodilatación arteriolar, aumento de permeabilidad y dolor.

Sistema del complemento

Formado por proteínas plasmáticas (de origen hepático) que se activan por proteólisis.
Interviene en procesos inmunitarios e inflamatorios.
Su objetivo final es la lisis de microorganismos mediante el complejo lítico de membrana (MAC: C5–C9).

Funciones principales

Vasculares:
C3a, C4a, C5a → liberan histamina de mastocitos → vasodilatación y permeabilidad.
Adhesión y quimiotaxis:
C5a → activa y atrae leucocitos.
Fagocitosis:
C3b → opsoniza microorganismos facilitando la fagocitosis (receptores para C3b).

Aminas vasoactivas

Los primeros mediadores liberados en la inflamación.

Efectos comunes: vasodilatación y aumento de permeabilidad.

Histamina

Presente en mastocitos.
Liberación inducida por calor, frío, traumatismos, citocinas o complemento.
Inactivada rápidamente por la histaminasa.
Acciones: dilatación arteriolar, aumento de permeabilidad y contracción endotelial.

Serotonina

Contenida en plaquetas (gránulos).
Acciones: aumento de permeabilidad, vasodilatación y contracción del músculo liso.

Metabolitos del ácido araquidónico (AA)

Ácido graso poliinsaturado de la membrana celular.
Sus metabolitos son sintetizados por leucocitos, plaquetas, mastocitos y endotelio.
Se libera mediante fosfolipasas (activadas por C5a y otros estímulos).

Rutas metabólicas

Ciclooxigenasa (inhibida por aspirina y AINEs)
- Prostaglandinas (PG)
- Tromboxanos (TX)
Lipoxigenasa
- Leucotrienos
- Lipoxinas

Acciones:

PG: vasodilatación, edema, dolor, fiebre.
TX: vasoconstricción, agregación plaquetaria.
LT: quimiotaxis, adhesión endotelial, vasoconstricción, broncoespasmo, aumento de permeabilidad.
LX: inhiben la inflamación (efecto opuesto a los LT).

Factor activador de plaquetas (PAF)

Producido por mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, endoteliales, plaquetas, etc.
Mediador proinflamatorio importante.
Deriva de los fosfolípidos de membrana.
Acciones: aumento de permeabilidad, vasodilatación, adhesión y activación plaquetaria.
Estimula otros mediadores (eicosanoides y radicales libres de O₂).
Antagonistas (p. ej. rupatadina): reducen notablemente la inflamación.

Óxido nítrico (NO)

Gas producido por células endoteliales y macrófagos.
Relaja el músculo liso vascular → potente vasodilatador.
Vida muy corta (actúa localmente).
Limita la replicación de bacterias, protozoos y parásitos.

Efectos antiinflamatorios:

Reduce la agregación plaquetaria.
Disminuye el reclutamiento de leucocitos.

Radicales libres derivados del oxígeno

Tipos: anión superóxido (O₂⁻) y peróxido de hidrógeno (H₂O₂).
Liberados al espacio extracelular por leucocitos tras la fagocitosis.

Acciones:

En bajas cantidades: aumentan expresión de citoquinas y moléculas de adhesión.
En altas cantidades: daño tisular (endotelial, inactivación de antiproteasas, lesión celular).
En lisosomas: destruyen microorganismos y restos necróticos.

Control: mecanismos antioxidantes (glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa).

Fagocitosis

Etapas

Reconocimiento: mediado por opsoninas (IgG, C3b, IgE).
Fijación: unión receptor celular-opsonina.
Englobamiento: formación de fagosoma → fagolisosoma.
Muerte y degradación:
- Oxígeno-dependiente: producción de H₂O₂, O₂⁻ (poder bactericida).
- Oxígeno-independiente: lactoferrina, lisozima, proteínas catiónicas, enzimas lisosomales, pH ácido.

Consecuencia: liberación de productos tóxicos → daño tisular.
Los neutrófilos mueren por apoptosis tras la fagocitosis.

Citocinas (citoquinas)

Proteínas producidas por linfocitos y macrófagos activados que regulan la función de otras células.
Tipos: linfoquinas, monoquinas, interleuquinas, quimioquinas.

Acciones:

Una misma citoquina puede tener múltiples funciones.
Función principal: activar células para nuevas funciones.

Principales:

Inflamación aguda: IL-1, TNF, quimioquinas.
Inflamación crónica: IFN-γ, IL-12.

Inflamación aguda

IL-1 y TNF: activan endotelio, macrófagos, neutrófilos.
IL-1: activa fibroblastos (aumenta MEC).
Quimioquinas: activan leucocitos e inducen quimiotaxis.

Inflamación crónica

IFN-γ: activa macrófagos e induce células gigantes multinucleadas.

Proteínas de fase aguda

Proteínas plasmáticas cuya concentración varía en la fase aguda de la inflamación.
Se sintetizan en el hígado.

Positivas: proteína C reactiva, fibrinógeno, protrombina, ferritina, factor Von Willebrand.
Negativas: albúmina, transferrina.

Funciones:

Opsonización.
Limitación de proteólisis y necrosis.
Fijación del hierro, impidiendo su uso por microorganismos.
Indicadores precoces de inflamación y necrosis tisular.

Constituyentes lisosomales de leucocitos

Enzimas lisosomales liberadas a la matriz extracelular.
Proteasas ácidas: degradan bacterias y restos celulares.
Proteasas neutras (catepsina, colagenasa, elastasa): causan destrucción tisular (inflamación purulenta).
Control: antiproteasas (α₁-antitripsina) presentes en plasma y MEC.

Lesión tisular inducida por leucocitos

Ocurre por liberación de productos tóxicos durante quimiotaxis y fagocitosis:
- Enzimas lisosomales
- Radicales de oxígeno
- Prostaglandinas y leucotrienos

Efectos:

Eliminan patógenos, pero también lesionan tejido sano.
El infiltrado leucocitario puede convertirse en el agente agresor.
Los sistemas antiproteasa protegen parcialmente.
Si el proceso persiste, se produce cronificación de la lesión.